2043 yılında, dünyanın büyük bir kısmı yok olmuş ve insanlığın geleceği tehlikede. Bu karanlık gelecekte, James Cole adında bir hayatta kalma uzmanı, Katarina Jones liderliğindeki "Project Splinter" isimli bir bilim ekibi tarafından zamanda geriye, 2015 yılına gönderilir. Görevi, gizemli "12 Maymun Ordusu" adlı örgüt tarafından serbest bırakılan ölümcül bir virüsü durdurmaktır. Cole’un geldiği gelecekte, bu virüs 2017 yılında yedi milyar insanın ölümüne neden olmuş ve sürekli mutasyona uğrayarak insan ırkının sonunu getirmek üzeredir. 2015 yılında ise Cole, zeki bir virolog olan Dr. Cassandra "Cassie" Railly ile tanışır ve onun yardımını alır. Gelecekte, Cassie’nin virüs salgınından sonra yaptığı bir kayıt bulunur; bu kayıt Cole’un adını içermekte ve Cole’un bu tehlikeli görevi üstlenmesine neden olmaktadır. Cassie ile birlikte virüsün kaynağını bulmaya çalışırken, Cole aynı zamanda dengesiz bir matematik dehası olan Jennifer Goines ve Cassie’nin eski erkek arkadaşı Aaron Marker ile karşılaşır. Ayrıca 12 Maymun Ordusu'nun tehlikeli üyeleri Pallid Man ve Olivia ile de karşı karşıya gelir. Gelecekte ise Cole’u başka zorluklar beklemektedir. En iyi arkadaşı José Ramse ve acımasız evsizler çetesinin lideri olan Theodore Deacon ile de uğraşmak zorundadır. Tüm bunlar olurken, Cole ve Cassie, "Tanık" olarak bilinen, 12 Maymun Ordusu’nun gizemli liderinin kimliğini ve konumunu ortaya çıkarmaya çalışmaktadır. Ancak "Tanık" her zaman bir adım önde gibi görünmektedir. Bu karmaşık ve heyecan dolu film, izleyicilere zamanda yolculuğun tehlikelerini ve sonuçlarını sorgulatıyor.