Na'vi halkının, İnsanların Kaynak Geliştirme İdaresi'nin (BKA) Pandora'yı işgal girişimini püskürtmesinin üzerinden on altı yıl geçmiştir. Bu süre zarfında Jake Sully, Omatikaya klanının lideri olarak hayatını sürdürmektedir ve Neytiri ile birlikte bir aile kurmuştur. Onların huzurlu hayatının bir parçası olan Örümcek ise Pandora'da dünyaya gelmiş olan Albay Miles Quaritch'in insan oğludur. Na'vi halkının korkuları yeniden canlanır, çünkü Dünya gezegeninin kaynakları tükenirken, Frances Ardmore liderliğindeki RDA, Pandora'yı kolonileştirmek amacıyla geri döner. Bu yeni gelenlerin arasında dikkat çeken bir grup vardır: Quaritch'in yönettiği ve ölmüş insan askerlerin anılarını taşıyan Na'vi avatarları olan Rekombinantlar. Bu durum, Pandora için yeni bir tehdidin habercisidir. Bir yıl boyunca Jake Sully, RDA'ya karşı bir gerilla kampanyası yürütür ve onları yenmek için mücadele eder. Ancak bir kontrgerilla görevi sırasında, Quaritch ile adamları Jake'in çocuklarını kaçırır ve işler daha da karmaşık hale gelir. Durumun ciddiyeti karşısında Sully ailesi, sevdiklerini kurtarmak ve Pandora'nın geleceğini korumak için zorlu bir mücadeleye girişir. Jake ve Neytiri, çocuklarını geri almak ve Pandora'nın huzurunu sağlamak adına sınırları zorlayacaktır. Film, izleyiciyi bu destansı hikayenin içine çekerken, Pandora'nın büyüleyici dünyasında derin bir yolculuğa çıkarıyor.