Film, küçük bir kızın kendisine hediye gelen köpeğiyle birlikte birbirinden farklı maceralara atılmasıyla yaşanan olayları konu alıyor. Emily Elizabeth, sıradan bir yaşamı olan bir ortaokul öğrencisidir. Emily’nin bu sıradan yaşamı, günün birinde bir hayvan kurtarıcısı ile tanıştığında bambaşka bir hal alacaktır. Bu hayvan kurtarıcısı, Emily’e kısa süre içerisinde beklenmedik bir bağ kuracağı doğan yavruların arasında en küçüğü olan Clifford adındaki köpeği hediye eder. Fakat bu küçük köpek, bir süre sonra metrelerce yükseklikte devasa bir canlıya dönüşecektir. Günün birinde Emily’nin annesi iş için dışarı çıktığında, kocaman köpeği Clifford, enerjik amcası Casey ile birlikte New York’a doğru keyifli bir maceraya atılacaklardır. Bu sırada Clifford, yeni dostları Cleo, Mac ve T-Bone ile karşılaşacaktır.