"Resident Evil: Retribution" ile sona eren olayların ardından Alice, dünyanın son direnişi olarak kalmıştır. Hayatta kalan tek kişidir ve insanlığın kurtuluşu için savaşmaya kararlıdır. Ancak bu seferki görevi, korkunç salgının kökenine, Umbrella Corporation'ın kalbine, yani Raccoon City'deki Hive'a geri dönmek zorundadır. Alice, eski müttefiklerini ve yeni ittifaklarıyla bir araya getirir. Umbrella'nın ölümcül virüslerini durdurmak ve insanlığı yok olmaktan kurtarmak için son bir saldırı başlatmalıdır. Ancak Hive'a giden yol, zombiler, mutantlar ve Umbrella'nın ölümcül savunma sistemleriyle doludur.