Raccoon Şehri faciasından geçen yedi yıl sonra, şehrin yıkıntıları arasında hayatta kalanların hikayesi devam ediyor. Bu olayda sevdiklerini kaybetmiş, kalbi kırık bir adam, hala karanlık sırlar barındıran bir havaalanında kalan T-Virüs'ünü tesadüfen serbest bırakır. Virüsün tekrar salgın haline gelmesi, sadece Raccoon Şehri'nin hayatta kalanlarını değil, aynı zamanda özel ajan Leon S. Kennedy ve Claire Redfield gibi yakın müttefikleri de etkiler. Leon ve Claire, virüsün yayılmasını durdurmak ve bu korkunç salgının ardındaki gerçeği açığa çıkarmak için zorlu bir göreve atılır.